Semaglutide lijkt voor ongeveer 94 procent op menselijk GLP-1. Die overeenkomst is opzettelijk: hoe dichter een analoog bij het origineel blijft, hoe beter de receptor hem herkent. Het verschil zit in een handvol posities in de keten, en juist die posities bepalen hoe lang het molecuul overleeft.
1. Bescherming tegen DPP-4
Het enzym dipeptidylpeptidase-4 herkent de tweede positie van de GLP-1-keten, waar normaal het aminozuur alanine staat, en knipt daar de eerste twee bouwstenen af. Zonder die twee is het hormoon nagenoeg inactief. In semaglutide is alanine op die plek vervangen door α-aminoisoboterzuur, kortweg Aib. Dat niet-natuurlijke aminozuur heeft een extra methylgroep die het enzym als het ware de toegang blokkeert.
2. Een vetzuur als anker
De belangrijkste aanpassing zit op het lysine op positie 26. Daaraan hangt via een flexibele linker, opgebouwd uit twee eenheden 8-amino-3,6-dioxaoctaanzuur (OEG) en een γ-glutaminezuur, een vetzuurketen van achttien koolstofatomen met aan het uiteinde een zuurgroep. Die keten bindt zich aan albumine, het meest voorkomende eiwit in bloedplasma. Zolang het peptide aan albumine vastzit, is het beschermd tegen afbraak en te groot om door de nieren te worden gefilterd.
Volgens het ontwerpartikel uit 2015 was dit een evenwichtsoefening. Een langere of zuurdere vetzuurketen bindt steviger aan albumine, maar vermindert tegelijk de affiniteit voor de GLP-1-receptor. De uiteindelijke keuze leverde een molecuul op met iets minder receptoraffiniteit dan zijn voorganger, maar met een veel sterkere albuminebinding.
3. Eén bindingsplaats voor de keten
Natuurlijk GLP-1 heeft twee lysines. Om ervoor te zorgen dat de vetzuurketen maar op één plek terechtkomt, is het lysine op positie 34 vervangen door arginine. Zo ontstaat bij de synthese een eenduidig product, wat zowel de reproduceerbaarheid als de analyse ten goede komt.
Het resultaat in getallen
In de grote cardiovasculaire studie uit 2016 beschrijven de auteurs semaglutide als een analoog met een halfwaardetijd van ongeveer een week. Ter vergelijking: bij natuurlijk GLP-1 gaat het om minuten. Die lange halfwaardetijd verklaart waarom onderzoeksprotocollen met een wekelijkse toediening konden werken. Later werd ook een variant voor orale toediening ontwikkeld, waarbij een absorptieversterker het peptide door het maagslijmvlies helpt; die werd onder meer onderzocht in de PIONEER 6-studie.
Semaglutide werking aan de GLP-1-receptor
De GLP-1-receptor is een G-eiwitgekoppelde receptor van klasse B. Na binding volgt een stijging van cyclisch AMP in de cel, de standaardmaat voor activiteit in laboratoriumtests. De receptor zit onder meer op insulineproducerende bètacellen, in de maagwand en in delen van de hersenstam en hypothalamus. Juist die brede verspreiding maakt semaglutide interessant voor onderzoekers die willen begrijpen hoe signalen uit de darm in verschillende organen worden verwerkt.
Semaglutide is daarmee een van de best gedocumenteerde onderzoekspeptiden. Voor wie zelf met het molecuul aan de slag gaat, staan in het overzicht van semaglutide studies en mijlpalen de belangrijkste publicaties op een rij.